Pourquoi cette molécule cause-t-elle tant de dégâts ?

Au début de son développement, le fœtus a un potentiel féminin et masculin. Les ébauches des deux sexes sont là et le déterminisme chromosomique et les hormones vont diriger vers un sens ou l'autre. Cette hormone, qui parvient au fœtus dans le ventre de sa mère quand celle-ci l'avale, agit sur ce développement. Elle a pu causer des petits problèmes chez les fœtus masculins mais elle a surtout modifié la façon dont les ébauches des organes féminins se sont développées.

Le Distilbène est le nom commercial d'une hormone, le diéthylstilboestrol (d'ou l'abréviation "D.E.S.").

Cet oestrogéne de synthése a été prescrit aux femmes enceintes pour prévenir les fausses couches, les risques de prématurité et traiter les hémorragies gravidiques. Mais aussi pour traiter des stérilités.

Il a été commercialisé en France à partir de 1950. Son utilisation pour les femmes enceintes a été en principe totalement interrompue en 1977. Aux Etats-Unis, il a été employé de 1948 à 1971.

Aujourd'hui, le Distilbène est prescrit dans le seul traitement du cancer de la prostate.

A quoi ressemblait-il ?

Il était prescrit le plus souvent sous forme de comprimés, à des doses allant de 5 mg à 125 mg par jour. Les comprimés de 5 mg étaient roses, les comprimés de 25 mg étaient verts. Les doses et les durées de ce traitement ont été très variables.

En France le D.E.S. a été commercialisé sous deux noms : Distilbène® et Stilboestrol-Borne®. Les complications due au Stilboestrol-Borne® sont les mêmes que celles causées par le Distilbène®.

D'autres oestrogénes de synthése ont provoqué les mêmes lésions mais ont été trés peu utilisés chez la femme enceinte. Ce sont le dienestrol® (Cycladiene) et le cycloestrol® (Hexoestrol).

Historique - Les différents événements autour du D.E.S.

Synthétisé par Dodds en 1938, ce n'est que 5 années plus tard, en 1943, qu'est publiée la première évaluation clinique portant sur 23 femmes. Elle proposait le diéthylstilbœstrol comme traitement préventif et curatif des fausses couches et des grossesses à risque du fait de l'hypothèse d'une origine hormonale des fausses couches.

En 1946, le diéthylstilbœstrol apparaît pour la 1ère fois dans la littérature médicale.

En 1953, à Chicago, Dieckmann effectue une étude randomisée en double aveugle à partir d'un groupe de 840 femmes traitées par le diéthylstilbœstrol et d'un groupe de 800 femmes témoins. Il en conclut que le diéthylstilbœstrol est inefficace dans la prévention des fausses couches du premier trimestre. Ses conclusions passeront inaperçues pour de multiples raisons notamment commerciales.

Le danger de ce traitement est connu en 1971 grâce au gynécologue américain Herbst. Suite à l'observation de 7 cas de cancers à cellules claires du vagin chez des jeunes filles de 15 à 22 ans au Vincent Mémorial Hospital de Boston, il établit la relation entre la prise de diéthylstilbœstrol et l'adénocarcinome à cellules claires du vagin survenant chez les filles de femmes ayant absorbé ce médicament durant leur grossesse.

Cette même année, aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration interdit la prescription du diéthylstilbœstrol pour ses indications obstétricales. Simultanément, est mis en place un registre des cancers à cellules claires du vagin liés au diéthylstilbœstrol.

Ce n'est qu'en 1974 que Jeanine Henry-Suchet fait la première communication française sur des cas d'adénose vaginale secondaire à l'exposition au diéthylstilbœstrol in utero chez les jeunes filles.

En 1975, Barrat publie un des premiers cas français d'adénocarcinome à cellules claires du vagin.

En 1976, en France, l'indication " avortements spontanés à répétition " pour le Distilbène® est supprimée dans le Vidal.

Il faut attendre 1977 pour que le diéthylstilbœstrol soit mentionné "contre-indiqué chez la femme enceinte " dans le Vidal. Aux Etats-Unis, Kauffman fait la première description des anomalies utérines suspectées d'être liées à l'exposition au diéthylstilbœstrol in utero.

En 1978, l'enquête de Brackbill reprend l'étude de Dieckmann faite en 1953. Il constate que le diéthylstilbœstrol n'a aucune action bénéfique dans les grossesses à risque et son utilisation provoque une augmentation statistiquement significative du taux d'avortements spontanés tardifs, des accouchements prématurés et des morts néonatales.

En 1981, Herbst détaille les accidents pergravidiques fréquents chez les filles exposées au D.E.S. in utero.

En France, Anne Cabau lance une des premières enquêtes sur le traitement par diéthylstilbœstrol et ses conséquences sur la reproduction par l'intermédiaire de la Mutuelle Générale de l'Education Nationale. Elle décrit les accidents pergravidiques qui sont plus fréquents chez les filles exposées au D.E.S. in utero et effectue la 1ère publication française sur les anomalies utérines en 1982.

En 1984, l'enquête du collège national des gynécologues-obstétriciens français portant sur 57 patientes dont l'exposition au diéthylstilbœstrol est sûre confirme les résultats publiés par Herbst en 1981.

En 1988, Herbst montre que la stérilité est plus fréquente chez les filles exposées au D.E.S. in utero.

En 1989, le Ministère de la Solidarité, de la Santé et de la Protection sociale publie une brochure réalisée avec le concours de spécialistes. Elle a été distribuée gratuitement à tous les médecins généralistes, pédiatres et gynécologues-obstétriciens pour qu'ils prennent conscience de ce problème de santé publique que représentent les effets iatrogènes de la prise du diéthylstilbœstrol pendant la grossesse.

En 1990, pour la première fois en France, une " fille-D.E.S. " engage une action contre UCB Pharma, le laboratoire belge qui a fabriqué et distribué le diéthylstilbœstrol. Aujourd'hui, l'affaire est toujours en cours. Depuis, six nouvelles procédures ont été déposées devant le Tribunal de Grande Instance de Nanterre afin que soit reconnue la responsabilité civile d'UCB Pharma et qu'un expert soit nommé afin d'évaluer les préjudices et d'indemniser les victimes.

En octobre 1994 est créée l'association Réseau-D.E.S. France. Membre de D.E.S. Action International, elle rassemble les personnes bénévoles concernées par le D.E.S. Ses objectifs sont d'INFORMER pour organiser la prévention et établir le diagnostic précoce des complications, de SOUTENIR par un solide réseau de solidarités en apportant à chacun un soutien attentif et efficace, de COOPERER avec les professionnels et les responsables de la santé, les groupes D.E.S.-action dans le monde et des associations partenaires, pour échanger et faire circuler les informations. Elle s'est dotée d'un conseil scientifique en mars 1999 qui a pour rôle notamment d'évaluer les connaissances et l'évolution des thérapeutiques.

Qui est concerné ?

En France, le nombre de grossesses pour lesquelles le diéthylstilbœstrol a été prescrit est estimé à 200000 de 1950 à 1977. En tenant compte des avortements et de la mortalité périnatale, 160000 enfants sont nés de ces grossesses soit 80000 filles et 80000 garçons. C'est entre 1965 et 1975 qu'il a été le plus prescrit. Les conséquences qui portent essentiellement sur la fécondité et la grossesse se font donc particulièrement sentir depuis 1990 et dureront jusqu'en 2010, puisque ces jeunes filles souhaitent à leur tour avoir des enfants.

Aussi toutes les filles nées avant 1978 et désireuses d'être enceintes ou qui sont au début d'une grossesse devraient donc poser la question à leur mère : "Maman, te souviens-tu si tu as pris du Distilbène quand tu étais enceinte de moi ?" 80 000 jeunes femmes pourraient être concernées. Si chacune souhaite être mère deux ou trois fois, cela fait, potentiellement, au moins 200 000 grossesses à surveiller de près.

Pourquoi est-ce si important de savoir ?

Parce que la meilleure prévention contre les accouchements précoces, est le repos au lit, le repos strict, parfois jusqu'à 16 heures par jour, pour éviter que le col s'ouvre. Ça ne coûte qu'un arrêt de travail. L'association Réseau-DES France se bat pour faire accepter les grossesses des "filles DES" comme grossesses pathologiques, avec le suivi médical approprié et les indemnités journalières. Souvent, ces jeunes femmes, qui ont des troubles de la fécondité, ont vécu plusieurs fécondations in vitro. Quand finalement elles parviennent à être enceintes, si elles ne sont pas conscientes que le Distilbène pris par leur mère est la clé du problème, tout est gâché parce qu'elles ne se reposent pas suffisamment. De même, une "fille DES" avertie se méfiera des grossesses extra-utérines. Grâce à l'échographie, on pourra lui éviter la rupture de la trompe.

Que peut faire une jeune femme dont la mère a pris du DES ?

Si elle le sait ou l'apprend avant d'être enceinte ou tout en début de grossesse, elle doit en informer son gynécologue. Si le médecin ne la prend pas au sérieux, nie le problème ou le minimise, qu'elle "tape" plus haut, qu'elle demande un autre avis. Elle peut se faire conseiller par le Réseau-DES.

Comment une femme peut-elle se souvenir si elle a pris du Distilbène, vingt-cinq ans ou trente ans après ?

En général, les femmes se souviennent au moins si elles ont pris un "traitement" pendant leur grossesse. Les pilules étaient roses ou vertes, ça ne s'oublie pas si facilement. Elles peuvent aussi demander leur dossier médical au médecin qui les a suivies ou au pharmacien chez qui elles se fournissaient.

Toutes les filles dont les mères ont pris du Distilbène en subiront-elles les conséquences ?

Non. Et c'est bien parce que les conséquences ne sont pas systématiques que beaucoup de médecins nient le problème, ou le minimisent, ou disent "c'est de la vieille histoire".Beaucoup de médecins ne sont pas ou très peu informés sur le Distilbène. Certains, aussi, ont un réflexe corporatiste : si on attaque l'un des leurs, même à la retraite, ils se sentent personnellement attaqués.

Les Fils "DES"

Les incidences sont actuellement moins bien connues, mais n'ont entraîné apparemment ni stérilité, ni cancer. Le Distilbène pourrait cependant être à l'origine d'un certain nombre d'anomalies génito-urinaires telles que kyste de l'épididyme et cryptorchidie.

Les "petits fils DES" également

Malgré les nombreuses années de recul, de nombreux mystères demeurent quant au mécanisme et aux conséquences de l'exposition in utero de ce produit. "Il semble qu'à ce jour les conséquences de cette exposition demeurent encore méconnues par une partie du corps médical. Ainsi très peu d'effets indésirables liés à une exposition au distilbene in utero ont été notifiés au Système National de Pharmacovigilance" déplore le Ministre de la Santé lors d'un bilan sur sécurité sanitaire et santé publique, le 9 avril 2002.

Une nouvelle étude néerlandaise suggère que les fils des femmes exposées au DES in utero, ("les petits fils DES" si l'on peut dire) présentent plus d'anomalies de l'appareil urinaire appelées hypospadias. Chez les victimes, l'orifice externe ou méat urétral est positionné sur la face inférieure de la verge voire au niveau du scrotum. Selon l'équipe du Pr. Helen Klip de l'Institut néerlandais du cancer, le risque de malformations serait vingt fois supérieur à la normale. Néanmoins, bien que l'étude porte sur un échantillon de 8 934 fils nés de 16284 mères ayant des problèmes de fertilité, seuls 205 ont été exposées in utero au DES. Seule une douzaine de cas de malformations a ainsi pu être recensée. "Notre conseil scientifique a souligné que l'échantillon restait limité. Mais il existe un registre néerlandais de plus de 20 000 filles DES. On peut justement espérer que de plus larges études feront prochainement la lumière sur le sujet. De tels registres n'existent pas en France" précise la présidente de l'Association réseau D.E.S. France

Liens

www.des-france.org